The moral difference between premature infants and neonates compared to older patients

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Caractérisation de la composante toxicocinétique du facteur d’ajustement pour la variabilité interindividuelle utilisé en analyse du risque toxicologique

Un facteur d’incertitude de 10 est utilisé par défaut lors de l’élaboration des valeurs toxicologiques de référence en santé environnementale, afin de tenir compte de la variabilité interindividuelle dans la population. La composante toxicocinétique de cette variabilité correspond à racine de 10, soit 3,16. Sa validité a auparavant été étudiée sur la base de données pharmaceutiques colligées auprès de diverses populations (adultes, enfants, aînés). Ainsi, il est possible de comparer la valeur de 3,16 au Facteur d’ajustement pour la cinétique humaine (FACH), qui constitue le rapport entre un centile élevé (ex. : 95e) de la distribution de la dose interne dans des sous-groupes présumés sensibles et sa médiane chez l’adulte, ou encore à l’intérieur d’une population générale. Toutefois, les données expérimentales humaines sur les polluants environnementaux sont rares. De plus, ces substances ont généralement des propriétés sensiblement différentes de celles des médicaments. Il est donc difficile de valider, pour les polluants, les estimations faites à partir des données sur les médicaments. Pour résoudre ce problème, la modélisation toxicocinétique à base physiologique (TCBP) a été utilisée pour simuler la variabilité interindividuelle des doses internes lors de l’exposition aux polluants. Cependant, les études réalisées à ce jour n’ont que peu permis d’évaluer l’impact des conditions d’exposition (c.-à-d. voie, durée, intensité), des propriétés physico/biochimiques des polluants, et des caractéristiques de la population exposée sur la valeur du FACH et donc la validité de la valeur par défaut de 3,16. Les travaux de la présente thèse visent à combler ces lacunes. À l’aide de simulations de Monte-Carlo, un modèle TCBP a d’abord été utilisé pour simuler la variabilité interindividuelle des doses internes (c.-à-d. chez les adultes, ainés, enfants, femmes enceintes) de contaminants de l’eau lors d’une exposition par voie orale, respiratoire, ou cutanée. Dans un deuxième temps, un tel modèle a été utilisé pour simuler cette variabilité lors de l’inhalation de contaminants à intensité et durée variables. Ensuite, un algorithme toxicocinétique à l’équilibre probabiliste a été utilisé pour estimer la variabilité interindividuelle des doses internes lors d’expositions chroniques à des contaminants hypothétiques aux propriétés physico/biochimiques variables. Ainsi, les propriétés de volatilité, de fraction métabolisée, de voie métabolique empruntée ainsi que de biodisponibilité orale ont fait l’objet d’analyses spécifiques. Finalement, l’impact du référent considéré et des caractéristiques démographiques sur la valeur du FACH lors de l’inhalation chronique a été évalué, en ayant recours également à un algorithme toxicocinétique à l’équilibre. Les distributions de doses internes générées dans les divers scénarios élaborés ont permis de calculer dans chaque cas le FACH selon l’approche décrite plus haut. Cette étude a mis en lumière les divers déterminants de la sensibilité toxicocinétique selon le sous-groupe et la mesure de dose interne considérée. Elle a permis de caractériser les déterminants du FACH et donc les cas où ce dernier dépasse la valeur par défaut de 3,16 (jusqu’à 28,3), observés presqu’uniquement chez les nouveau-nés et en fonction de la substance mère. Cette thèse contribue à améliorer les connaissances dans le domaine de l’analyse du risque toxicologique en caractérisant le FACH selon diverses considérations.

Impact of neonatal total parenteral nutrition and early glucose-enriched diet on glucose metabolism and physical phenotypes in Guinea Pig

Les oxydants infusés avec la nutrition parentéral (NP) néonatale induisent une modification du métabolisme des lipides et du glucose, donnant lieu à l’âge adulte à un phénotype de carence énergétique (faible poids, baisse de l’activité physique). L’hypothèse qu’une diète précoce riche en glucose prévient ces symptômes plus tard dans la vie, fut évalué chez le cobaye par un ANOVA en plan factoriel complet à deux facteurs (p < 0:05) : NP du jour 3 à 7, suivit d’une nourriture régulière (chow) (NP+) vs. chow à partir du 3ième jour (NP-), combiné avec une eau de consommation enrichie en glucose (G+) ou non (G-) à partir de la 3ième semaine. Les paramètres suivant ont été mesurés à l’âge de 9 semaine: taux de croissance, activité physique, activité de phosphofructokinase-1 et glucokinase (GK), niveau hépatique de glucose-6-phosphate (G6P), glycogène, pyruvate et potentiel redox du glutathion, poids du foie, glycémie, tolérance au glucose, concentrations hépatiques et plasmatiques en triacylglycérides (TG) et cholestérol. Le groupe G+ (vs. G-) avait un taux de croissance plus bas, une activité de GK et une concentration en G6P plus élevée, et un potentiel redox plus bas (moins oxydé). Le niveau plasmatique de TG était moins élevé dans le groupe NP+ (vs. NP-). Les traitements n’eurent aucun effet sur les autres paramètres. Ces résultats suggèrent qu’indépendamment de la NP, une alimentation riche en glucose stimule la glycolyse et déplace l’état redox vers un statut plus réduit, mais ne surmonte pas les effets de la NP sur le phénotype physique de carence énergétique.

Décès pendant une simulation médicale : perspectives des apprenants et impacts sur le stress et la performance des réanimateurs

L’acceptabilité d’un décès lors d’une simulation médicale reste débattue mais il existe peu de données sur la perspective des apprenants. Des médecins résidents ont effectué une pratique de code et ont rempli un questionnaire pré et post-simulation. Ils ont été exposés à deux scénarios où un bébé naissait sans signe de vie: 1. Nouveau-né ne répondant pas aux manœuvres de réanimation (DCD); 2. Nouveau-né s’améliorant avec une réanimation adéquate (REA). Les performances étaient évaluées à l’aide de la grille standardisée du Programme de Réanimation Néonatale. Le stress objectif (cortisol salivaire) et subjectif a été mesuré après le code. La rétroaction («feedback»), individuelle et en groupe, fut analysée à l’aide de méthodologies qualitatives. 59/62 apprenants ont répondu au questionnaire et 42 ont participé à la simulation. Tous les résidents trouvent les simulations bénéfiques et souhaitent y être exposés davantage. Le type et l’ordre des scénarios n’ont pas eu d’impact sur la performance. Un seul résident a interrompu les manœuvres de réanimation après 10 minutes d’asystolie, tel que recommandé, et 31% ont poursuivi après 20 minutes. Les participants trouvaient le scénario DCD plus stressant. Les niveaux de cortisol salivaire ont augmenté après les simulations (p<0.001) et ce, pour les deux scénarios. Cette augmentation était indépendante du scénario (p=0.06) et n’était pas associée à la performance. Les réponses à la question « Comment a été votre expérience? », ont permis d’identifier deux thèmes: 1. Le mannequin ne meurt pas en simulation médicale; 2. Le décès lors de la simulation signifie une réanimation inadéquate. Le décès lors d’une pratique de code est stressant, mais n’interfère pas avec la performance des soignants. Les apprenants trouvent cet exercice acceptable et bénéfique à leur pratique future.